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藥物設計展望未來(lái)圖片
藥物設計是隨著(zhù)藥物化學(xué)學(xué)科的誕生相應出現的。下面小編為大家收集了藥物設計展望未來(lái)圖片，歡迎閱讀！
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藥物設計與變構之歷史
從代謝調控機制到分子信號轉導，變構調節是發(fā)現生物大分子功能調控的最直接有效的方法。變構調節分子針 對其變構位點(diǎn)與靶向活性位點(diǎn)的正構配體相比具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，例如更高的特異性，副作用少和毒性低。 因此變構調制分子在新藥的設計和開(kāi)發(fā)中作為潛在的治療藥物正引起越來(lái)越多的關(guān)注。近年來(lái)，隨著(zhù)對變構調節基本原理的進(jìn)一步認識，再加上在變構作用領(lǐng)域強大 的技術(shù)和方法的開(kāi)發(fā)，為發(fā)現變構蛋白，檢測和鑒定變構位點(diǎn)，設計和開(kāi)發(fā)新型有效的變構藥物，以及重述變構調節蛋白和調節劑的普遍特征提供了前所未有的機 遇。在下面的幾篇文章里，我們盡量總結了變構領(lǐng)域歷史淵源，最新的研究進(jìn)展，重點(diǎn)闡述之前提到的變構化合物。
什么是變構調節？
變構調節（Allosteric regulation），也叫別構調節，是指調節分子通過(guò)結合到一個(gè)蛋白上的變構位點(diǎn)（空間上不同于蛋白底物功能位點(diǎn)）來(lái)調控蛋白的功能活性。細胞中蛋白的變構調節形式是多種多樣的，包括結合相互作用（利用蛋白質(zhì)，離子，脂質(zhì)，小分子和DNA / RNA）和共價(jià)修飾（磷酸化，乙�；徒宦�(lián)(tethering)）,光 吸收，環(huán)境擾動(dòng)（pH，溫度，和離子強度）等。變構位點(diǎn)的擾動(dòng)信號產(chǎn)生后觸發(fā)相關(guān)原子波動(dòng)，氨基酸殘基網(wǎng)絡(luò )或結構域運動(dòng)，傳遞到蛋白質(zhì)功能位點(diǎn)區域，使其 構象或者理化性質(zhì)發(fā)生改變，最終改變蛋白質(zhì)的功能。變構調節能精確控制細胞中的正常細胞進(jìn)程（包括細胞信號轉導，代謝，酶的催化，以及基因調控），是一種非常有效的機制。這種精細的蛋白內變構調節網(wǎng)絡(luò )調控一旦發(fā)生功能障礙會(huì )導致一些人類(lèi)疾病的發(fā)生，比如癌癥，糖尿病，炎癥以及阿爾茲海默病等。
變構效應現象最早發(fā)現于1901年的血紅蛋白對于氧氣結合的協(xié)同現象，隨后提出了Hill指數來(lái)定量該現象，其分子機制最早是由Monod, Changeux以及Jacob在60年后才建立。我們先來(lái)回顧一下已經(jīng)提出過(guò)的變構效應模型。
1.MWC模型及其擴展
1965年，Monod、Wyman以及Changeux提出了變構效應的一個(gè)協(xié)調的對稱(chēng)模型，稱(chēng)為一致性狀態(tài)的MWC模型，用來(lái)解釋寡聚酶的協(xié)調機制。NWC模 型是基于以下的假設：1.調控蛋白是對稱(chēng)的同源寡聚體；2.多聚體蛋白亞基構象以協(xié)同的方式改變；3.配體缺失時(shí)寡聚體自發(fā)存在離散對稱(chēng)構象（R狀態(tài)）， 配體結合后，原有構象中的每個(gè)亞基同時(shí)轉換為另一種構象（T狀態(tài)）。該模型最初用于解釋細菌調節劑和血紅蛋白的信號轉導和協(xié)同屬性，但現在已成功應用于闡 明變構膜受體和其他變構超分子組裝的機制中，例如分子伴侶GroEL CheA和CheW。Henry，Bettati，Hofrichter以及Eaton在2002年又進(jìn)一步引入了三級雙態(tài)（TTS）模型，假設存在T和 R狀態(tài)中的亞基又各自存在親和力高（r）和低（t）構象之間的平衡，T狀態(tài)中的低親和力構象接近R狀態(tài)中的高親和力構象。該模型很好的解釋了變構抑制劑對血紅蛋白的氧親和力的改變，也揭示了大部分T狀態(tài)中的配體亞基與R狀態(tài)中的配體亞基具有相似的功能構象的現象。
2.Koshland-Nemethy-Filmer(KNF)模型
1966年，Koshland、Nemethy和Filmer引入了一種序貫誘導契合變構轉換機制，稱(chēng)為KNF模型，是基于配體結合后蛋白構象發(fā)生構象改 變的實(shí)驗得到的發(fā)現。KNF模型假定配體與多聚體蛋白質(zhì)的一個(gè)亞基結合能夠誘導該亞基的構象發(fā)生改變，從而重塑結合位點(diǎn)的構象以完全適應配體。在配體缺失 的情況下，KNF模型中蛋白排除任何構象改變。KNF模型的提出也為后來(lái)藥物設計中誘導契合方法的提出提供了早期理論模板。
3.群體流動(dòng)(Population Shift)模型
該理論擴展了MWC模型，并認識到在溶液中蛋白群體存在著(zhù)大量不同的構象，每個(gè)蛋白的構象和群體內構象分布是動(dòng)態(tài)的，蛋白構象的相對群體將通過(guò)變構調節來(lái) 改變。當變構調節分子進(jìn)入溶液后，將選擇與其最互補的蛋白構象群體中的變構位點(diǎn)來(lái)結合這些構象。隨著(zhù)變構調節分子與變構位點(diǎn)的結合，大量蛋白其他構象經(jīng)歷 了向可結合調節分子的構象群體流動(dòng)，將構象狀態(tài)重新分布到對變構調節分子有利的構象。
4.Morpheein模型
Jaffe在2005年引入了變構調節的Morpheein模型，該模型為同源寡聚體（morpheein形式）可以組裝成兩種或多種不同形式的蛋白機 器，不同組裝形式之間的蛋白功能存在差異和動(dòng)態(tài)轉換平衡。變構調節分子可以結合一種多聚體組裝形式并將相互轉換平衡轉移到其優(yōu)選形式中。這個(gè)模型成功的解 釋了雙膽素原合成酶的雙重四級結構的變構調節新機制。
這些理論模型的提出提供了對變構效應的理解，而近20年來(lái)一些生物物理學(xué)方法的廣泛應用（比如X射線(xiàn)晶體學(xué)，固態(tài)和弛豫擴散核磁共振（NMR）,H /D交換質(zhì)譜，高通量篩選（HTS），膜片鉗技術(shù)，電生理學(xué)技術(shù)為這些理論提供了大量實(shí)驗證據。近年來(lái)，變構藥物設計方法的發(fā)展推動(dòng)體內的這種變構調節成 為藥物作用的一種模式，為設計新型的高效低毒藥物提供了前所未有的機遇，尤其是為以前無(wú)法獲得的激動(dòng)型藥物設計提供了重要方法�？梢灶A期在未來(lái)的10年 中，變構藥物尤其是變構激動(dòng)劑將徹底改變藥物市場(chǎng)中當前很多無(wú)法觸及的疾病領(lǐng)域。精彩變構藥物設計方法和實(shí)例請見(jiàn)下回分解。
參考文獻
1.Lu S, Jang H, Muratcioglu S, Gursoy A, Keskin O, Nussinov R, Zhang J*. Ras conformational ensembles, allostery and signaling. Chem Rev. 2016, 116(11): 6607-6665.
2. Lu S, Li S, Zhang J*. Harnessing allostery: a novel approach to drug discovery. Med Res Rev. 2014, 34(6): 1242-1285.
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