藥物臨床試驗方案設計

藥物臨床試驗方案設計

　　藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統性研究，以證實(shí)或發(fā)現試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。下面是藥物臨床試驗方案設計，請參考！

　　藥物臨床試驗方案設計

　　I期臨床試驗方案設計要點(diǎn)

　　I期臨床試驗方案應包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗方案、連續給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗方案。 I期臨床試驗方案應包括以下內容：

　　首頁(yè)

　　試驗藥物簡(jiǎn)介，包括中文名、國際非專(zhuān)利藥名（INN）、結構式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結果、初步臨床試驗結果； 研究目的；

　　試驗樣品，包括樣品名稱(chēng)、編號、制劑規格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數量并附藥檢報告單；

　　受試者選擇，包括志愿受納入標準、排除標準、入選人數及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書(shū)；

　　試驗設計與研究方法（要點(diǎn)見(jiàn)后）； 觀(guān)察指標（見(jiàn)后）； 數據處理與統計分析； 總結報告； 末頁(yè)。

　　1、單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點(diǎn)

　　一般采用無(wú)對照開(kāi)放試驗，必要時(shí)設安慰劑對照組進(jìn)行隨機雙盲對照試驗；

　　最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類(lèi)藥物臨床用量進(jìn)行估算（見(jiàn)李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；

　　最大劑量組的確定（相當于或略高于常用臨床劑量的高限）；

　　劑量組常設5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設3組，劑量與臨床接近的組人數8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開(kāi)始逐組進(jìn)行試驗，在確前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開(kāi)始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續試驗；

　　方案設計時(shí)需對試驗藥物可能出現的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施；

　　與試驗方案同時(shí)設計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。

　　2、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗設計與研究方法要點(diǎn)

　　劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應與準備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書(shū)；

　　試驗設計采用三交叉拉丁方設計，全部受試者隨機進(jìn)入3個(gè)試驗組，每組受試者每次試驗時(shí)分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設計的順序

　　接受過(guò)高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗間隔均應超過(guò)5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案

　　隨機分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應詳細寫(xiě)明具

　　體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱(chēng)、型號、生產(chǎn)廠(chǎng)等信息； ? 藥代動(dòng)力學(xué)測定方法的標準化與質(zhì)控方法 精確度（Precision）：日內差CV%應<10%，最好<5%。

　　重復性（Reproducibility）：日間差CV%應<10%。

　　靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關(guān)系的直線(xiàn)范圍內，并能達到精確度考核要求。

　　回收率（Recovery）：在所測標準曲線(xiàn)濃度范圍內藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%。

　　特異性（Specificity）：應證明所測藥物為原形藥。

　　相關(guān)系數（Correlation Coefficient）：應用兩種方法測定時(shí)，應求相關(guān)系數R值，并作圖表示。

　　藥代動(dòng)力學(xué)測定應按SDA審評要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數； ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究總結報告應提供： 研究設計與研究方法； 測試方法、條件及標準化考核結果； 每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±標準差，藥時(shí)曲線(xiàn)圖；

　　對所得藥代動(dòng)力學(xué)參數進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；

　　3、連續給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗設計與研究方法要點(diǎn)

　　受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書(shū)，各項健康檢查觀(guān)察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項目與觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應符合審評要求；

　　全部受試者試驗前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時(shí)各項檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標準早餐。劑量選擇準備進(jìn)行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續給藥7天。 二、II/III期臨床試驗方案設計要點(diǎn)

　　1、II/III期臨床試驗方案設計需遵守以下基本原則與指導原則： 《赫爾辛基宣言》

　　我國現行《藥品注冊管理辦法》； ? 我國現行《藥品臨床試驗管理規范》； ? 各類(lèi)專(zhuān)業(yè)的新藥臨床研究指導原則；

　　進(jìn)行國外一類(lèi)新藥（特別是ICH成員國的一類(lèi)新藥）時(shí)，除執行我國法規與指導原則外，還需符合ICH-GCP要求；

　　2、II/III期臨床試驗方案設計中倫理方面的考慮要點(diǎn)：

　　赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導原則；

　　臨床試驗方案設計前應認真評估試驗的利益與風(fēng)險；

　　確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私； 臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書(shū)（Informed Consent Form）均應在試驗前經(jīng)倫理委員會(huì )審議批準，并獲得批準件；

　　試驗開(kāi)始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書(shū)，知情同意書(shū)一式兩份，分別由受試者及研究者保存；

　　參加試驗的研究乾應時(shí)刻負有醫療職責，保證受試者的用藥安全； 每個(gè)參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓練； 臨床試驗應建立試驗質(zhì)量控制系統。

　　3、II/III期臨床試驗方案設計中專(zhuān)業(yè)方面考慮的要點(diǎn)：

　　試驗方案設計時(shí)應充分考慮GCP指導原則中有關(guān)專(zhuān)業(yè)方面的規定，并符合《新藥臨床研究指導原則》中規定的技術(shù)標準；同時(shí)嚴格執行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規定的注冊要求；

　　II期臨床試驗必須設對照組進(jìn)行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀(guān)、色香味等方面均應一致，只標明A藥或B藥，如制備外在特征無(wú)區別的A、B兩藥確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時(shí)制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數量、外觀(guān)與色香味上均無(wú)區別。III期臨床試驗方案的設計要求原則上與II期試驗相同，但III期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進(jìn)行隨機對照開(kāi)放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。

　　II/III期臨床病例數估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗病例數應符合SFDA規定的最低要求，即II期臨床試驗的試驗組例數不少于100例，做2個(gè)或2個(gè)以上適應癥的，每個(gè)適應癥不少于60例；III期臨床試驗要求試驗組例數不少于300例（避孕藥為1000例，開(kāi)放試驗），未具體規定對照組的例數，可根據試驗藥適應癥多少、病人來(lái)源多寡來(lái)考慮，如單一適應癥，一般可考慮試驗組100例、設對照組100例（1:1），試驗組另200例不設對照，進(jìn)行無(wú)對照開(kāi)放試驗，如果有2種以上主要適應癥時(shí)，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設對照，若有條件，試驗組300例全部設對照當然最好。如果SFDA根據品種的具體情況明確規定了對照組的例數要求，則按規定例數進(jìn)行對照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。

　　如果試驗需要，還可按統計學(xué)要求計算試驗例數作為參考。如試驗藥療效明顯超過(guò)對照藥時(shí)，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統計學(xué)意義的結論，可按附件中的公式計算出試驗應選擇的病例數。

　　對于某些藥物類(lèi)別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀(guān)察一定試驗期內對血壓血脂的影響，還有長(cháng)期的試驗目的如比較長(cháng)期治療后疾病的死亡率或嚴重

　　并發(fā)癥的.發(fā)生率等，則III期臨床試驗就不單是擴大II期試驗的病例數，還應根據長(cháng)期試驗的目的要和要求進(jìn)行詳細的設計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結論。 應制訂明確的診斷標準、納入排除標準，以及觀(guān)察療效與不良反應的技術(shù)指標和判定指標為正�；虍惓５臉藴�；根據不同類(lèi)別的藥物的特點(diǎn)和試驗要求在試驗方案中規定明確的標準。

　　劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說(shuō)明書(shū)或I期臨床試驗的結果來(lái)制訂；

　　療效評價(jià)（Assessment of Efficacy）：療效評價(jià)標準要選擇公認的所謂金標準，無(wú)公認標準的按照新藥臨床研究及專(zhuān)業(yè)治療的指導原則來(lái)制訂； 不良反應評價(jià)（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價(jià)標準

　　不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標準

　　5級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無(wú)關(guān) 肯定無(wú)關(guān) 7級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無(wú)關(guān) 可能無(wú)關(guān) 肯定無(wú)關(guān)

　　無(wú)法評定 病人依從性（Patient Compliance）：門(mén)診病例一般很難滿(mǎn)足依從性要求，如果目標適應癥人群多數來(lái)自門(mén)診病人，則在試驗設計時(shí)應考慮采取必要措施以提高其依從性。

　　數據處理與統計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應在試驗設計中考慮好數據處理和統計分析方法，既要符合專(zhuān)業(yè)要求也要達到統計學(xué)要求。

　　4、IV期臨床試驗方案設計要點(diǎn)

　　IV期臨床試驗為上市后開(kāi)放試驗，不要求設對照組，但也不排除根據需要對某些適應癥或某些試驗對象進(jìn)行小樣本隨機對照試驗；

　　IV期臨床試驗病例數按SFDA規定，要求≥2000例；

　　IV臨床試驗雖為開(kāi)放試驗，但有關(guān)病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價(jià)標準、不良反應評價(jià)標準、判定療效與不良反應的各項觀(guān)察指標等都可參考II期臨床試驗的設計要求。

　　臨床試驗病例數計算公式：

　　N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)

　　其中：

　　N=估算的應試驗病例數

　　P1=標準藥（對照藥）估算的有效率，假設P1=90% P2=試驗藥預期優(yōu)于標準藥時(shí)的有效率，假設P2=95% α=一類(lèi)誤差（TypeI Error）常定為0.05

　　β=二類(lèi)誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5

　　F（α×β）可查下表得到

　　F值表

　　β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01

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