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結構生物學(xué)的未來(lái)PNAS
生物谷BIOON/--- 結構到功能的研究對生物學(xué)領(lǐng)域有著(zhù)重要的意義。自從解析出DNA的三維結構后，結構生物學(xué)幫助科學(xué)家們解析出了更多的生物大分子的結構，解決了很多生物學(xué)的根基上的問(wèn)題。然而，結構生物學(xué)的發(fā)展受到了技術(shù)層面上的重大瓶頸。新技術(shù)的出現，將對結構生物學(xué)的發(fā)展帶了跨越式的進(jìn)展。
傳統的結構解析方法是X光衍射和核磁共振成像（NMR）。X光衍射（X-ray），通過(guò)高能的X光轟擊生物大分子的晶體，可以獲得電子密度的信號，從而可以構建出大分子的三維坐標，可以解析相對較大的分子構象。但是，X-ray成像的方法有著(zhù)一定的缺陷，首先是X光衍射需要獲得大分子的晶體，這相當之難，同時(shí)晶體狀態(tài)下的大分子構象可能并不是生物活性狀態(tài)，而且該方法沒(méi)辦法解決更大型的分子。而NMR成像利用氫原子核在強磁場(chǎng)下的共振獲得信號，可以在溶液狀態(tài)下解析出分子的三維結構。但是NMR受限于強磁場(chǎng)的強度，只能解析較小的生物大分子，也限制了結構生物學(xué)的發(fā)展。
因為結構生物學(xué)希望能夠獲得更大型、多聚體、復合物的生物活性狀態(tài)下的結構，X-ray和NMR都存在著(zhù)天然的缺陷。然而，早已出現的電子顯微鏡（EM）卻在近些年來(lái)廣泛用于結構生物學(xué)領(lǐng)域，讓古老的技術(shù)放出了新的活力。更敏感的電子檢測探頭的出現，更高效準確的計算重構方法，讓該技術(shù)更有潛力。該方法不需要大分子形成晶體，結合其他的樣本準備方式，冷凍蝕刻電鏡已經(jīng)成為了單分子成像領(lǐng)域的熱門(mén)，可以用來(lái)解析超過(guò)50千道爾頓到數千千道爾頓的首選技術(shù)。但是，該方式也存在著(zhù)一個(gè)問(wèn)題就是，該方法解析出的結構是分子的平均構象，讓得到的機構更加模糊。該問(wèn)題對于X-ray和NMR也同樣存在。
然而 Longchamp等人開(kāi)發(fā)出了一種新的結構解析方法，基于單分子的成像，可以解析出單個(gè)分子的結構信息，而不平均的構象。該方法需要特殊的樣本準備方法。需要利用離子束將樣本在超真空環(huán)境下的超清潔的石墨烯平面上軟著(zhù)陸。因為石墨烯的穩健的強度，對電子束超好的透明性，使其成為了生物成像領(lǐng)域的新寵兒，還被用于了高級的冷凍蝕刻電鏡成像。與電鏡成像不同，該新方法使用傳統的相對較弱的電子束，來(lái)產(chǎn)生成像信號，避免高強度電子束對于樣本的損壞。同時(shí)，基于CCD的電子檢測器可以高效收集電子的散射信號。超清潔的石墨烯基質(zhì)至關(guān)重要，因為全息成像需要精確地減去背景的電子信號噪音。CCD獲得電子信號后通過(guò)數學(xué)方法可以重構出單分子的結構圖。
Longchamp等人發(fā)明的單分子全息電子散射成像的方法有著(zhù)很多好處，首先是需要的電子束要求不高，所以不會(huì )很貴，而且不需要形成晶體來(lái)成像。同時(shí)，低能量電子也不會(huì )對樣品造成太大的破環(huán)。而可以重構單分子的三維結構，而不是平均結構，這樣可以抓住蛋白質(zhì)等大分子的多種狀體下的三維結構，這對于結構生物學(xué)和生物物理學(xué)意義非凡。當然，該方法目前只能獲得低精度的結構，更加嚴格的數學(xué)方法將幫助該方法，來(lái)獲得更好的結構。
盡管現在冷凍蝕刻電鏡（Cryo-EM）正如日中天，單分子全息成像的技術(shù)卻更能代表結構生物學(xué)的未來(lái)�；蛟S結構生物學(xué)的大發(fā)展就在不遠的未來(lái)。
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