醫學(xué)畢業(yè)設計開(kāi)題報告

醫學(xué)畢業(yè)設計開(kāi)題報告

　　緊張又充實(shí)的大學(xué)生活將要謝下帷幕，大學(xué)畢業(yè)前大家都要寫(xiě)畢業(yè)設計，一般我們做畢業(yè)設計之前指導老師都會(huì )要求先寫(xiě)開(kāi)題報告，那么你有了解過(guò)開(kāi)題報告嗎？下面是小編幫大家整理的醫學(xué)畢業(yè)設計開(kāi)題報告，希望能夠幫助到大家。

　　一、 選題的目的和意義

　　定量結構活性關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationships，簡(jiǎn)稱(chēng) QSAR)是20世紀60年代發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新興學(xué)科，是由結構活性關(guān)系(Structure-Activity Relationship，簡(jiǎn)稱(chēng) SAR )發(fā)展而來(lái)的。QSAR 是通過(guò)對已知結構且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結構相似的化合物)進(jìn)行化學(xué)信息學(xué)的計算, 選用適當的數學(xué)模型建立活性與化合物結構之間定量關(guān)系，解釋由于分子結構的變化影響化合物生物活性的改變,推測其可能的作用機理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現，且其結構數據已知，可以預測其生物活性，也可以?xún)?yōu)化結構改變現有化合物的結構以提高其生物活性。這種方法廣泛應用于藥物、農藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設計。在經(jīng)歷40多年的發(fā)展過(guò)程中，定量構效活性關(guān)系在國際上已成為一個(gè)相當活躍的研究領(lǐng)域。

　　長(cháng)期以來(lái)，腫瘤一直嚴重威脅著(zhù)人類(lèi)的健康與生命。全世界的科學(xué)家在過(guò)去的幾十年中付出了巨大努力，從多個(gè)角度來(lái)研究腫瘤的致病機制，采用各種手段來(lái)進(jìn)行預防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過(guò)去數十年中，全世界每年有近700萬(wàn)人死于惡性腫瘤，估計20xx年將升至1000萬(wàn)。對腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進(jìn)行的化學(xué)治療�？鼓[瘤藥物有“細胞毒”和促進(jìn)分化等作用，可以殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長(cháng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對低廉的費用，被大多數腫瘤患者所接受。

　　盡管腫瘤的化學(xué)治療已取得重大進(jìn)展，新的抗腫瘤藥物不斷出現，但腫瘤的化學(xué)治療仍存在著(zhù)許多問(wèn)題，這主要是因為實(shí)體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、結腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物;現有的抗腫瘤藥物毒副反應太大，缺乏選擇性;腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性[1]。

　　QSAR主要側重于藥物早期的研究和發(fā)展，為新藥物分子的篩選的和設計開(kāi)拓了新的途徑[2]，在受體結構已知的情況下，對抗腫瘤藥物進(jìn)行定量構效活性關(guān)系研究，用生成與受體結構互補的配體的方法來(lái)發(fā)現可以針對特定腫瘤、特定靶點(diǎn)的非細胞毒類(lèi)藥物，使之更具有選擇性和針對性。隨著(zhù)新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時(shí)間，降低了開(kāi)發(fā)成本，并能在某種程度上預測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動(dòng)作用。

　　二、國內外研究現狀

　　腫瘤的化學(xué)治療藥物發(fā)展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻發(fā)表，各國對抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)也予以高度重視和大量投資，美國就此專(zhuān)門(mén)成立了美國國立癌癥研究(National Cancer Institute，簡(jiǎn)稱(chēng)NCI)，成為了世界抗腫瘤的權威機構。

　　國內研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個(gè)方面：(1)對現有藥物進(jìn)行結構改造以改善其藥理學(xué)特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用機理或作用靶點(diǎn)為指導尋找新的活性物質(zhì)作為先導化合物;(3)發(fā)現新的作用靶點(diǎn)。在當前生物學(xué)的后基因時(shí)代，科學(xué)家們要面對數千個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，探討它們與小分了化合物的相互作用;(4)加強定量構效活性構關(guān)系研究.

　　近年來(lái)隨著(zhù)分子生物學(xué)和計算機技術(shù)的迅速發(fā)展，使得開(kāi)發(fā)新藥的技術(shù)路線(xiàn)發(fā)生了重大變革。國際上越來(lái)越多的研究機構在新抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)中使用計算機輔助分子設計,它大大加快了新藥設計的速度，節省了創(chuàng )制新藥工作的人力和物力，使藥物學(xué)家能夠以理論作指導，有目的地開(kāi)發(fā)新藥。計算機輔助分子設計主要分兩種情況:一種是在受體結構已知的情況下,采用生成與受體結構互補的配體的方法來(lái)尋找新藥物;另一種是在受體結構未知的情況下,采用對一組具有類(lèi)似活性的化合物建立定量結構活性關(guān)系,在此模型基礎上進(jìn)行結構修飾來(lái)預測生成新的化合物。

　　QSAR作為抗腫瘤藥物設計研究中的一個(gè)重要計算方法和常用手段,在新藥的開(kāi)發(fā)和研制過(guò)程中占據了重要位置。近半個(gè)世紀以來(lái),QSAR研究對有機合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設計的發(fā)展起了巨大的推動(dòng)作用,已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個(gè)強有力工具。下面就定量活性結構活性關(guān)系研究的一些常見(jiàn)方法作簡(jiǎn)要地介紹如下。

　　1、二維定量結構活性關(guān)系方法(2D-QSAR)傳統的二維定量結構活性關(guān)系方法很多,有Hansch法、基團貢獻法和分子連接性指數法等[3] 。

　　其中最為著(zhù)名、應用最為廣泛的是Hansch 法。 它假設同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測量的物理化學(xué)性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關(guān)法,借助多重線(xiàn)性回歸等統計方法就可以得到定量結構活性關(guān)系模型。

　　基團貢獻法是Free-Wilson 在對有機物亞結構信息和生物毒性的相關(guān)研究基礎上建立的一種方法。這種模式認為有機物與受體間的毒性效應是該有機物特定位置上不同取代基團毒性貢獻的加和。Free-Wilson 法僅適用于具有相同母體結構的有機物,常被用來(lái)對有機物進(jìn)行毒性初評。

　　分子連接性指數法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根據分子中各個(gè)骨架原子排列或相連接的方式來(lái)描述分子的結構性質(zhì)。MCI 是一種拓撲學(xué)參數,有零階項(0Xv )、易階項(1Xv )、二階項(2Xv ) 等等，可以根據分子的結構式和原子的點(diǎn)價(jià)(δ) 計算得到,與有機物的毒性數據有較好的相關(guān)性。MCI 能較強地反映分子的立體結構,但反映子電子結構的能力較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于其具有方便、簡(jiǎn)單且不依賴(lài)于實(shí)驗等優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)得到廣泛應用和發(fā)展[4～8]。

　　2、三維定量結構活性關(guān)系方法(3D-QSAR)隨著(zhù)結構活性關(guān)系理論和統計方法的進(jìn)一步發(fā)展,20 世紀80 年代,三維結構信息被陸續引入到定量結構活性關(guān)系研究中, 即3D-QSAR。與2D-QSAR 比較,3D-QSAR 方法在物理化學(xué)上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來(lái)3D - QSAR 方法得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應用，研究方法也很多[9] ,比如分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA) ，距離幾何方法( distance geometry , DG ,比較分子力場(chǎng)分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應用最為廣泛的CoMFA 方法。

　　3、隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，又出現了一些先進(jìn)的方法來(lái)構建QSAR模型，都具有很好的預測能力。其中又以啟發(fā)發(fā)(heuristic method,簡(jiǎn)稱(chēng)HM)，支持向量機(Support Vector Machine，簡(jiǎn)稱(chēng)SVM)，基因表達式編程(Gene Expression Programming,簡(jiǎn)稱(chēng)GEP)比較常見(jiàn)。支持向量機(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根據統計學(xué)理論提出的一種新的通用學(xué)習方法，它是建立在統計學(xué)理論的VC維理論和結構風(fēng)險最小原理基礎上的，能較好地解決小樣本、非線(xiàn)性、高維數等實(shí)際問(wèn)題[11-12]，已成功地應用于分類(lèi)、函數逼近和時(shí)間序列預測等方面[13-15];基因表達式編程(GEP)是基于生物學(xué)遺傳思想，保持了生物學(xué)的特性，具有良好的結果重現性，同時(shí)也能夠進(jìn)行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實(shí)驗效果。

　　三、主要研究?jì)热?/strong>

　　1、查閱中外文文獻選取數據來(lái)源。

　　2、理化參數與結構參數的計算。

　　3、具體的結構參數的分析。

　　4、SVM與GEP的方法研究。

　　5、定量結構關(guān)系式的建立。

　　6、定量結構關(guān)系式的驗證。

　　7、得出結論和總結。

　　四、論文工作計劃

　　3月中旬—4月初：選題。

　　4月初—4月底：查閱資料，熟悉實(shí)驗原理及方法，準備開(kāi)題報告。

　　5月10日： 開(kāi)題。

　　5月初日—5月底日：進(jìn)行畢業(yè)設計實(shí)驗，記錄數據，撰寫(xiě)論文。

　　6月初日—6月中旬日：進(jìn)行畢業(yè)論文答辯。

　　五、參考文獻

　　[1] 任華益. 中華綜合臨床醫學(xué)雜志(山東) , 20xx, 7(2): 28 -33.

　　[2] 徐娟，王林編譯. 計算機輔助藥物設計中的QSAR和QSMR研究. 國外醫學(xué)·藥學(xué)分冊, 20xx, 30(3): 135-138.

　　[3] 郭宗儒. 藥物化學(xué)總論. 北京:中國醫藥科技出版社, 1994. 108.

　　[4] Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.

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